揭開基因之謎-
台灣團隊加入世紀工程
摘錄自康健雜誌89年3月份
20世紀末最有進展、最令人興奮的醫藥消息莫過於人體基因組的計劃，許多科學家正卯足了勁在解開人類遺傳的密碼。
文/吳若女
目前年產百萬鹼基的國家有美、英、法、德、日、和中國大陸，台灣也沒有在這場盛會中缺席。由國科會與衛生署合作集資，一年一億的「基因醫藥衛生尖端型計劃」，從民國85年起開始規劃並投入研究。
國家衛生研究院、中研院生物醫藥組和台大醫院都參與策略討論和基因定位。基因排列定序，則由陽明大學和榮總合作，進行第4號染色體的鹼基定序。
這個結合許多單位的研究團隊，是如何進行這份艱鉅的工作？
因於肝癌研究起
才45歲，白髮已肆意從黑髮中冒出來的台大醫院臨床醫學研究所教授陳培哲，坐在台大醫院人煙稀少、陳舊冷清的病理大樓，安靜地訴說為什麼會開始研究基因體。
陳培哲說，不是單純為了基因解碼，還有兩大目標。一是希望了解基因與國人罹患肝癌的關係，二是把基因定位定序的技術建立起來。「有了技術，培養出人才，即使這次失敗，以後還可以在其他染色體上做，對其他很多病的研究都有用。」說出這麼大的使命，一般人通常會興奮，陳培哲卻始終神態平靜。
癌症已經成為人類主要的死因，所以如果要研究癌症，最好的方法是直接從基因體去分析。過去技術能力有限，要研究基因體突變很困難。例如，研究者知道肝癌和B型肝炎、C型肝炎的關係，但不知道真正的原因是什麼。美國過去幾年的研究，特別是對大腸癌和肺癌的追蹤都證實，癌症就是細胞基因體發生突變。
台灣的研究人員當然也想用這個方法來研究本土常見的癌症，所以就針對台灣最普遍的肝癌和鼻咽癌做研究。台灣之所以能夠加入先進國家之列來研究基因，優勢之一在於過去30年來宋瑞樓、陳定信等人持續研究肝癌所累積的知識。
研究者尋找肝癌常見的基因體變化，比較正常基因體和肝癌基因體的差異，比較這兩者的染色體。經過四、五年的比對，終於發現第4對染色體的變化可能是最常見、最特別。其他還有第16對、第1對及第8對。世界其他國家也有類似的發現，但台灣更深入，知道可能是落在染色體的哪小段。
陳培哲表示，「這可以讓我們在國際上有競爭的力量，不能選大腸癌，因為美國早有研究，我們沒辦法競爭。」雙眼皮的大眼睛，愈發透著冷靜沉穩。
就像警察抓逃犯
染色體很長，若是要研究一個疾病，要先找出可能是在哪一個部份。所以定位就是指找到染色體的哪一小段、哪一個區間。如果定位錯誤，就會找錯地方，就像警察鎖定到大安區緝拿嫌犯，卻不料這人是在中正區，即使是在隔鄰，就是找不到人。
美國麻省理工學院的科學家也是花了很多的時間，才找到決定性別的基因，原本一直以為是在染色體的某一小段，後來才發現其實是在旁邊。染色體的定位十分困難，可以用「失之毫釐，差之千里」來形容。
目前在台灣參與染色體定位的研究人員，有國家衛生研究院基因醫藥組的研究員周玉山，做鼻咽癌的定位；還有台大的陳培哲，做肝癌的定位。
定位很困難，但若是有基因連鎖分析，就比較容易。像大腸癌有的是家族性遺傳，用連鎖性分析就可以很精確的找到基因在哪裏。
肝癌不是家族性疾病，所以無法用連鎖性分析來定位，困難度大增。為彌補這個缺憾，陳培哲和台大公共衛生學院合作，尋找肝癌病人的家族史，把有家族病史的病人組織送去病理研究，希望能幫助他們把定位做得更清楚。
榮陽團隊的拓荒努力
在找出染色體的可能位置之後，接下來就是要做鹼基定序的工作。所謂定序就是找出DNA中，由四種鹼基A、T、C、G所組成的遺傳密碼排序。據估計，人類有30億組的鹼基對。
這個工作由陽明大學和榮民總醫院所組成的「榮陽團隊」來擔綱。有人才及技術能做定序工作，是台灣的另一個優勢。近十多年間，學有專精的人才陸續自國外回台，年紀在40∼50歲之間。
陽明大學遺傳所副教授蔡世峰表示，第4號染色體有將近2億個鹼基，預計對其中1000萬個鹼基進行定序，目前完成度大約是25％。他們準備在今年七月完成，並向國際註冊，向全世界公布這1000萬個鹼基序列的資訊。該團隊若能順利完成此一任務，將可使台灣和美、英、法、日、德及中國大陸等國，在人類基因定序的工作上，留下學術貢獻與歷史紀錄。
在石牌半山上的陽明大學研究大樓，看到最新的定序機器3700 DNA Analyzer，就是這些最新的儀器幫助人類快速找出上千萬的鹼基序列。從20年前每週以人工的方法找出30對鹼基，到現在每週量產30萬對，速度驚人。人類像是和自己的生命在賽跑，想以最快的速度解開身體的奧秘。
這種機器在英美等國已經十分普遍，日本大概有50∼100部，美國公私立研究單位也有100∼200部。台灣只有這麼一部，榮陽團隊就是用這部機器，和其他舊型的儀器在做第4號染色體的定序。
陽明大學生理大樓實驗室裏有不同的機器和電腦，走廊上有許多冰箱，裏面盛裝著榮總所提供的組織與細胞，往外可以遠眺台北盆地。
裊裊的山嵐霧氣，隔開了台北的繁華喧囂，像是隱士般，這群研究人員默默的在山上工作，為台灣在基因定序的工作上努力。
沒妻沒子地做
榮陽團隊包括9個主要的研究員(蔡世峰、蕭廣仁、鍾明怡、蘇宗笙、楊永正、趙坤茂、劉德明、周成功、張泰階)，與將近60個工作人員(博士後研究、研究助理、研究生和大學部學生)。陽明大學有遺傳所、生化所、微免所和生命科學系的參與，榮總則是教學中心的投入。
這個由許多系所和實驗室所組成的研究團體，「如何協調整合就是困難之一」，榮總教學中心教授蕭廣仁說。這是一個與時間賽跑和國際科學家競爭的研究計劃，沒有時間可以慢慢來。先別說美國投入153億美元做基因解碼，就連對岸大陸都積極競爭，投入了9億美元，在北京與上海兩地個都有研究隊伍。
在有限的資源下，榮陽團隊夜以繼日的工作，陽明大學校長曾志朗形容：「哪裏是拋妻棄子？根本是沒妻沒子的在做。」該團隊在內部所設定的五個工作目標分別是：展現團隊合作實力、建立國際聲譽、發掘肝癌致病基因、追求學術卓越發展和帶動基因體產業發展。
令人驚訝的是，榮陽團隊首要強調的是「發揮團隊合作的精神」，其次才是建立國際聲譽或發展台灣的基因產業。「因為若沒有一個團隊，什麼都不能做，要先安內才能攘外，」蔡世峰說。
舉手投足研究者氣味濃厚的蔡世峰進一步解釋，「這也是一個學習過程，學生在學習、老師也在學習，老師以前也沒有這種團隊的工作機會。」他說，這個計劃是個「使命」，就是目標清楚的任務，有一個期限，若不能在一個時間之內給出資料，就是失敗。
他認為「扶老攜幼」是陽明的另一個傳統，資深者幫助、鼓勵新的研究人員，大家一起來做事情。不只在教授和研究人員之間，蔡世峰更希望，「把新的知識、新的科技，還有為台灣做事的團隊精神，教給現在的大學生。」
博士後研究陳中庸也提到，「在這裏不僅要有研究能力，更學到一個大型研究要如何操作。」定序的工作煩雜瑣碎，任何環節都不能出差錯，只有妥善的實驗室管理，才能將失誤降到最低。他從中體會到團隊合作的重要。
建立台灣的研究能力
陳培哲對這個艱鉅的工作，抱持著謹慎低調的態度。他表示最大的困難還是在定位，一直沒有辦法做得非常精確。「我們現在都還在摸索之中，離成功的距離還很遠。」
問他有多少把握呢？他說：「很難算出來，因為它不是一個連鎖性反應，沒辦法計算，最多是一半的機會吧。」其次是經費與設施都有限。
另一個困難是，這項工作亟需跨生物與資訊科技的人才，如電腦分析或儲存染色體訊息，國內可說罕見，只好從做中培養。
儘管如此，陳培哲仍然堅定地表示，「我們的目標是把定位和定序的能力建立起來，做得好才能再去多募些錢來做。」身兼「基因醫藥衛生尖端型計劃」副召集人，陳培哲還描繪出一個遠景，希望在國科會建立這種核心的實驗室，經過這次培養出人才與技術，以後其他病都有用，「技術建立絕對有必要，」他念茲在茲。
不論陽明大學的山下或台大病理大樓的外面，人聲雜沓、追逐名利，但對這群與染色體為伍的研究者而言，俗塵紛雜不在他們的顧念中。「我們只專心做好研究，同時帶出學生青出於藍。」
和蔡世峰是建中同學的陳培哲說：「和好朋友一起，做目標清楚，又對世界、國家有貢獻的事，這就是最大的快樂。」